Morbo di Addison (Ipoadrenocorticismo) nel cane

L’ipoadrenocorticismo o morbo di Addison è una sindrome conseguente ad una insufficiente produzione di ormoni glucocorticoidi e/o mineralcorticoidi da parte delle ghiandole surrenali. Queste due categorie di ormoni sono indispensabili per l’organismo.

Le surrenali sono due piccole ghiandole poste in prossimità dei reni la cui importanza iniziò ad essere compresa solo verso la metà dell’800, quando il Dottor Thomas Addison descrisse, per la prima volta nell’uomo, una sindrome clinica associata ad una loro disfunzione (Addison, 1855). In suo onore a questa sindrome venne dato il nome di Morbo di Addison.

La prima segnalazione di una forma di insufficienza surrenalica spontanea nel cane, quale entità clinica a sé stante, risale al 1953. Nell’uomo questa patologia ha una bassa incidenza (1 caso su 100.000 individui nei Paesi sviluppati, pari allo 0,001%); nel cane l’ipoadrenocorticismo è raro, ma la prevalenza si aggira  approssimativamente tra lo 0,06% e lo 0,28%. Un recente studio ha individuato una incidenza di 2,3 casi ogni 10000 soggetti.

Fisiologia:
Le ghiandole surrenali si compongono di una porzione più interna, detta midollare, che secerne catecolamine e di una porzione più esterna, detta corticale. Quest’ultima è a sua volta suddivisa, da un punto di vista istopatologico, in tre strati che procedendo dall’esterno verso l’interno sono: la zona glomerulosa responsabile della produzione di mineralcorticoidi (aldosterone), la zona fascicolata deputata alla sintesi di glucocorticoidi (cortisolo) e la zona reticolare nella quale vengono prodotti androgeni (Figura 2).

La sintesi e secrezione di cortisolo, più importante esponente dei glucocorticoidi, è regolata dall’asse ipotalamo-ipofisi-surrene tramite i classici meccanismi di feedback positivo e negativo.

I glucocorticoidi svolgono un ruolo di vitale importanza nel mantenere una normale omeostasi. Oltre a contrastare gli effetti dello stress, il cortisolo esalta gli effetti delle catecolamine sui vasi, mantiene una normale pressione sanguigna, stimola la gluconeogenesi epatica e il catabolismo di proteine e grassi, garantisce una corretta funzionalità e integrità della mucosa gastrointestinale.

La carenza di questo ormone comporta quindi una maggiore sensibilità allo stress, l’incapacità di mantenere il tono vasale, l’integrità endoteliale e la conseguente ipotensione, ipoglicemia e debolezza muscolare, sintomi gastroenterici quali disoressia/anoressia, vomito e diarrea.

La sintesi e secrezione di aldosterone, principale rappresentante dei mineralcorticoidi, è regolata dall’asse renina-angiotensina, dalla concentrazione plasmatica di potassio e, per una quota quasi trascurabile, dalla concentrazione di ACTH.
Aumentando l’assorbimento di sodio (e indirettamente di acqua) e la secrezione di potassio e ioni idrogeno a livello renale e in altri siti meno rilevanti, l’aldosterone svolge un ruolo fondamentale nel garantire l’equilibrio salino dell’organismo e ne condiziona in parte anche il pH.
Pertanto, una carenza di tale ormone comporta lo svilupparsi di alterazioni elettrolitiche (iponatremia, ipocloremia, iperkaliemia e acidosi metabolica). Le perdite idriche conseguenti alla mancata capacità di trattenere sodio e cloro comportano una riduzione del fluido extracellulare che, nel tempo, esitano inevitabilmente in una condizione di ipovolemia, ipotensione, riduzione della gittata cardiaca, riduzione della filtrazione glomerulare e iperazotemia prerenale.

L’ipoadrenocorticismo o Morbo di Adddison si classifica in una forma primaria e una forma secondaria .

L’ipoadrenocorticismo primario, più frequente (circa il 95% dei casi), è causato da una distruzione di entrambe le ghiandole surrenali conseguente, quasi sempre, ad un meccanismo autoimmune, e si rende clinicamente manifesta solo quando è interessato più del 90% della corteccia surrenalica.
Altre possibili cause di distruzione della corteccia surrenalica, sebbene più insolite, sono alcune patologie granulomatose specifiche (quali l’istoplasmosi e la blastomicosi), l’amiloidosi, lesioni ischemiche da infarti emorragici locali (secondari a traumatismi a coagulopatie o a tossicosi da anticoagulanti cumarinici) o anche neoplasie metastatiche (carcinomi polmonari, mammari, prostatici, gastrici e pancreatici, o melanomi).
L’ipocortisolismo primario può infine verificarsi anche per cause iatrogene conseguenti ad eccessiva somministrazione di farmaci, quali mitotane e trilostano, utilizzati per il trattamento dell’ipercortisolismo.

Una predisposizione genetica-ereditaria all’ipoadrenocorticismo primario legata ad un gene autosomico recessivo è stata individuata in razze quali Barbone, cane d’acqua Portoghese, Nova Scotia Duck Tolling Retriever e Bearded Collie.

Ad eccezione di queste razze, nella popolazione generale è stata individuata una predisposizione per il sesso femminile (circa del 70%) e una probabilità 3 volte maggiore per i soggetti sterilizzati (sia maschi che femmine) rispetto ai soggetti interi di contrarre la malattia.
Sono interessati soprattutto soggetti giovani e di mezza età con una età mediana di 4 anni (da 4 mesi a 14 anni) (Peterson et al, 1996).

L’ipoadrenocorticismo secondario, invece, è causato da una ridotta secrezione dell’ormone trofico specifico (ormone adrenocorticotropo o ACTH) da parte dell’ipofisi.
Nel cane, come nell’uomo, questa condizione è  generalmente conseguente a processi neoplastici, meno comunemente a problemi infiammatori o traumatici.
Il mancato stimolo da parte dell’ACTH determina l’atrofia della zona fascicolata e, conseguentemente, una carenza glucocorticoidea.

Molto importante da un punto di vista clinico è l’insufficienza surrenalica secondaria iatrogena conseguente alla somministrazione di corticosteroidi. Tale fenomeno è di comune riscontro nel cane, anche se raramente comporta una sintomatologia clinica evidente.
Il trattamento protratto con farmaci corticosteroidi inibisce l’asse ipotalamo-ipofisario e può quindi comportare atrofia surrenalica secondaria.
La sensibilità individuale ai corticosteroidi è molto variabile: in alcuni individui l’atrofia della corticale si instaura dopo pochi giorni di somministrazione, in altri individui questo non accade. La soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisario-corticosurrenalico può persistere per settimane o mesi dopo la sospensione dei glucocorticoidi, a seconda della dose, della preparazione, della durata del trattamento e della sensibilità individuale.

Solitamente l’insufficienza surrenalica iatrogena si verifica in seguito a terapie croniche; è stata documentata non solo con glucocorticoidi iniettabili od orali, ma anche con farmaci ad uso topico dermatologico, oftalmico ed auricolare. Pertanto, l’effettuazione di test di funzionalità surrenalica in soggetti sottoposti a terapie corticosteroidee deve essere posticipata da un minimo di 48 ore (nel caso di una singola somministrazione di prednisone o prednisolone) fino a 6-8 settimane dalla sospensione del farmaco (nel caso di forme deposito) per poter garantire una interpretazione corretta dei risultati .

Come già detto, la carenza di ACTH che caratterizza la forma secondaria (anche quella iatrogena) determina l’atrofia della zona fascicolata ma non della zona glomerulosa, dal momento che l’attività secretoria di quest’ultima è condizionata solo in misura trascurabile dall’ACTH.

Per questo motivo la forma secondaria è caratterizzata dalla sola carenza glucocorticoidea, mentre la forma primaria si associa generalmente a carenza sia glucocorticoidea che mineralcorticoidea.
Tuttavia, oltre un 30% dei casi di ipoadrenocorticismo primario presenta, al momento della diagnosi, concentrazioni elettrolitiche normali; tali casi potrebbero essere confusi con forme secondarie. Questa condizione, più insidiosa da diagnosticare, è stata definita “atipica”.
La discriminante in questo caso è rappresentata dalla concentrazione di ACTH endogeno che risulta bassa nel caso della forma secondaria, mentre è elevata nella forma primaria. Possibili ipotesi che giustifichino l’assenza di alterazioni elettrolitiche sono: un coinvolgimento più tardivo della zona glomerulosa, l’influenza di malattie concomitanti (es. ipotiroidismo) oppure altri fattori, diversi dall’aldosterone, implicati nel mantenere l’equilibrio elettrolitico.

Sintomatologia:
I segni clinici in corso di Ipoadrenocorticismo ipofisario o Morbo di Addison canino possono comparire in maniera acuta o stabilirsi in modo graduale, in quest’ultimo caso caratterizzati da un andamento “altalenante” (sintomi che “vanno e vengono”), e la cosiddetta crisi addisoniana è in genere scatenata da un evento stressante.

I sintomi più frequentemente individuati dai proprietari di cani affetti da insufficienza surrenalica sono quelli secondari alla carenza glucocorticoidea: anoressia/disoressia, vomito, letargia/depressione, debolezza/astenia, dimagramento, diarrea e tremori; più raramente anche poliuria, polidipsia e dolore addominale.

Quando è presente anche carenza mineralcorticoidea, i sintomi clinici tendono ad essere più gravi e caratterizzati da poliuria/polidipsia più intensa, grave disidratazione fino al collasso e shock ipovolemico. Meno comunemente si possono osservare crisi convulsive ipoglicemiche, crampi muscolari e sanguinamenti gastroenterici.

 

Preoccupazione dei proprietari	Peterson e coll. (1996)	Feldman e Nelson (2004)
Anoressia	91,6%	88%
Letargia	93,8%	85%
Dimagramento	48%	82%
Vomito	76,4%	68%
Debolezza/astenia		51%
Diarrea	41,3%	35%
Sintomi “altalenanti”	43,1%	25%
Tremori	27,1%	17%
Poliuria/polidipsia	24%	17%
Collasso		10%
Addome dolente		8%

 

Come i sintomi, anche i reperti clinici sono estremamente vaghi e aspecifici, facilmente confondibili con patologie renali, gastrointestinali, neuromuscolari ed infettive (patologie tra l’altro molto più frequenti negli animali d’affezione rispetto al morbo di Addison).

Le alterazioni che il veterinario potrà rilavare durante la visita clinica sono: condizioni generali scadenti, letargia, debolezza, grave disidratazione, dolore addominale, bradicardia, polso debole, ipotermia, ridotto tempo di riempimento capillare e altri segni di shock ipovolemico (la maggior parte dei pazienti presentano una bassa pressione sistolica).

Sintomi Clinici alla visita	Peterson e coll. (1996)	Feldman e Nelson (2004)
Letargia/depressione	86,2%	87%
Dimagramento		82%
Debolezza/astenia	76,4%	66%
Disidratazione	46,2%	41%
Collasso	34,7%	24%
Polso debole	34,7%	22%
Bradicardia		22%
Prolungamento TRC	34,7%
Melena/ematochezia	15,1%	17%
Ipotermia	33,8%	15%
Addome dolente		7%

 

Diagnosi:
Per giungere alla diagnosi di questa patologia piuttosto rara, il veterinario, a seconda della presentazione del paziente e della successiva visita clinica, potrà richiedere alcuni esami sia di laboratorio che strumentali (Emogramma, Profilo biochimico, Ecografia addominale, RX toracico , Elettrocardiogramma).

Ciascuno di questi esami diagnostici potrà fornire importanti informazioni che aiutano ad individuare la patologia.

Emocromocitometrico: Le alterazioni più comunemente riscontrate all’esame emocromocitometrico sono rappresentate da un lieve stato di anemia normocitica normocromica non rigenerativa e, decisamente più caratteristico, da un quadro di linfocitosi ed eosinofilia.

Profilo biochimico: Per quanto riguarda le altre alterazioni al profilo biochimico, quelle senza dubbio più frequenti sono quelle relative alla funzionalità renale. L’incremento di urea e creatinina è dovuto solitamente ad una grave insufficienza “prerenale” conseguente allo stato di ipovolemia, ipotensione e ridotta perfusione renale.

 

	Peterson e coll. (1996)	Melian e Peterson (1996)	Feldman e Nelson (2004)
Ipercalcemia	30,7%	19,1%	29%
Ipoglicemia	16,7%	35%	22,9%
Ipoprotidemia	12,5%	23,8%	14%
Ipoalbuminemia	6,3%	12,2%	18%
Iperazotemia	88,4%	76,2%	88,5%
Aumento della creatininemia	65,6%	59,5%	61%
PS urinario<1030	57,6%	61,9%	88%
Acidosi		65,9%	50%
Aumento ALT	28,7%	56,1%
Aumento AST	30,7%	38,1%
Aumento SAP	31,1%	26,8%

 

Elettroliti: Le alterazioni elettrolitiche caratteristiche dell'Ipoadrenocorticismo o Morbo di Addison sono conseguenti alla carenza dell’ormone aldosterone.

Per questo motivo in cani affetti da insufficienza surrenalica secondaria la determinazione delle concentrazioni elettrolitiche non ha alcuna utilità (essendo la produzione di aldosterone controllata solo in misura trascurabile dall’ACTH), mentre nella forma primaria (o per lo meno in quel 70% di casi in cui vi è carenza mineralcorticoidea oltre che glucocorticoidea) è di fondamentale importanza.

L’iperkaliemia e l’iponatremia sono la diretta conseguenza della mancata azione dell’aldosterone a livello renale, che porta inevitabilmente ad una grave perdita di sodio e quindi di acqua, ipovolemia, insufficienza prerenale e acidosi metabolica (per incapacità di eliminare idrogenioni a livello di tubuli renali).

Un rapporto Sodio:Potassio inferiore a 27 può essere suggestivo di ipoadrenocorticismo anche se non sempre patognomonico in quanto può essere indotto anche da altre condizioni patologiche.

Diagnostica per immagini: I cani colpiti da Ipoadrenocorticismo possono mostrare segni radiografici di ipovolemia. La gravità dei suddetti riscontri radiografici è solitamente correlata al grado di ipovolemia, quindi sarà maggiore nei soggetti che presentano anche insufficienza mineralcorticoidea. L'ecografia: delle ghiandole surrenali sembra rappresentare un utile mezzo diagnostico per il morbo di Addison, soprattutto come test di screening in caso di crisi surrenaliche acute.

ECG: I cani colpiti da Ipoadrenocorticismo presentano frequentemente delle anomalie elettrocardiografiche principalmente dovute all’eccessiva concentrazione ematica di potassio.

Diagnosi e terapia: Nel caso la valutazione clinica e gli esami effettuati indirizzino verso la diagnosi di Ipoadrenocorticismo ipofisario o morbo di Addison, il veterinario potrà richiedere ulteriori esami specifici per confermare la diagnosi.

Il test di stimolazione con ACTH è un test specifico che valuta la riserva ormonale surrenalica ed è, ad oggi, il metodo considerato gold standard per confermare la diagnosi di Ipoadrenocorticismo ipofisario o morbo di Addison.

La terapia dipenderà dalla gravità del paziente che potrà necessitare di cure iniziali intensive per passare poi ad una terapia di supporto.

L’ipoadrenocorticismo richiede una terapia a vita. Risulta quindi fondamentale la diligenza del proprietario, così come la sua collaborazione con il veterinario, affinché la prognosi possa essere eccellente.

Il proprietario deve avere sempre a disposizione i farmaci da somministrare prontamente nelle fasi di stress acuto, deve essere molto attento a riconoscere in modo tempestivo le varie manifestazioni della patologia e ricordare sempre che il suo cane è affetto da una disfunzione potenzialmente letale.